由于刘备集团占据益州、汉中，实力渐大 ， 引起了孙权的警觉和不满 。鲁肃坐镇荆州，与关羽产生了不少摩擦 。但是鲁肃致力于维护孙刘联盟，屡屡谦让 。可是孙权却急于得到荆州，甚至趁刘备攻略汉中时 ， 派吕蒙出兵夺取荆州南部的长沙、零陵、桂阳三郡 。刘备针锋相对，亲自率领五万大军来争这三郡 。鲁肃和关羽的军队对峙，谁也不肯让步 。
鲁肃深知孙刘两家联盟的重要性，所以决定和关羽展开谈判 。双方商定了一个地点 ， 约好日期，承诺双方兵马都在百步之外驻守 ， 诸将只携带单刀赴会 。会上，鲁肃义正词严谴责刘备方面不讲信用，借了荆州不还，我们想讨要三郡又不准，这也太不够意思了 。
关羽
其实所谓“借荆州”这个事，情况比较复杂，也难说孙权和刘备谁更有道理 。但是刘备方面毕竟也承认南郡是从孙权手里借的，所以总是显得有点理屈 。关羽辩解了几句 ， 也没说出个所以然 ， 双方不欢而散 。
这就是历史上真实的“单刀赴会”，鲁肃是大义凛然的 ， 绝不是小说中描写的那样猥琐阴险 。在会上，鲁肃是据理力争，关羽反倒有些狼狈 。可是后人为了凸显关羽，把鲁肃变成了丑角，实在是很冤枉 。
“单刀赴会”之后不久，曹操攻取汉中 ， 并威胁到了益州 。刘备只好和孙权妥协，回师成都 。孙刘双方以湘水为界 ， 长沙、江夏、桂阳归东吴，南郡、零陵、武陵归刘备，这才暂时缓解了两家的矛盾 。
公元217年，鲁肃去世，时年四十六岁 。孙权亲自为鲁肃发丧 ， 诸葛亮也为鲁肃举哀 。
孙权对鲁肃曾经有这样的评价，说鲁肃有两长一短：两长就是给孙权制定割据江东的战略规划，以及赤壁之战前坚持主战，一语点醒孙权；一短就是劝孙权把荆州借给刘备 。
这个时候孙权觉得把南郡借给刘备是吃了大亏 。其实，借南郡给刘备，对于孙权集团来说，是一件具有战略性意义的事，不能看成孙权吃了亏 。虽然孙权方面实力较强，但是没有刘备，他也无法对抗曹操 。鲁肃以全局的眼光来审视这件事，劝孙权借南郡给刘备 ， 应该说是正确的决策 。
鲁肃是三国时期的优秀战略家，也是东吴政权中最具有全局意识和战略眼光的 。他一生维护孙刘联盟 ， 正是看到孙刘两家均无力单独抵抗曹操，两家交恶的结果必然是被曹操各个击破 。鲁肃死后，孙权放弃联合刘备的策略 ， 派吕蒙袭取荆州，虽然取胜，但是在战略上奠定了最后吴蜀两家都被曹魏（以及继承曹魏的西晋）灭亡的结局 。
应该说，鲁肃是促成“三足鼎立”格局的重要人物，其历史地位不在诸葛亮之下 。只是因为他去世较早 ， 而且不善于战时指挥、临机决断，所以才在文艺作品和传说中成了周瑜和诸葛亮的陪衬，最终落得一个虽然忠厚正直却迂呆无能的形象 。
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