近日 ， 香港大学、重庆大学及上海第二军医大学等机构研究人员合作 ， 就靶向活细胞表面膜蛋白提出新的药物策略 。 该研究提供了一种针对膜蛋白发现配体分子和抑制剂的有效方法 ， 解决了传统研究中以膜蛋白为靶标进行药物研发的难题 。 相关论文刊登于《自然—化学》 。
细胞表面的膜蛋白具有多种对细胞和生物组织至关重要的生物功能 ， 许多疾病也与膜蛋白功能异常有关 。 但针对膜蛋白的药物开发仍然面临巨大挑战 ， 这主要源于细胞膜的特殊结构和性质 。 此外 ， 膜蛋白难以通过人工表达纯化的方式来研究 。 实际上 ， 在制药行业中 ， 膜蛋白一直被认为是一种“不可成药”的药物靶标 。
【膜蛋白靶向药有望成真】研究人员利用先前开发的一种DNA介导的亲和性标记（DPAL）方法 ， 克服了靶标蛋白特异性的问题 ， 并利用基于DNA的探针体系 ， 实现了活细胞表面膜蛋白靶标的特异性标记 。 其采用DNA作为信标 ， 在目标膜蛋白上安装一个“跟踪器” ， 实现筛选靶标特异性 。
此外 ， 药物筛选中往往需要较高的靶标浓度 ， 以捕获高结合力的配体分子 ， 而通常膜蛋白在细胞表面的丰度远远低于所需 。 为解决这个问题 ， 该团队采用了一种新策略 ， 使得靶蛋白的DNA标签与分子库中DNA序列互补 ， 提高了膜蛋白靶标的有效浓度 。 也就是说 ， “跟踪器”不仅可以帮助找到靶标 ， 还可以吸引分子库中的化合物聚集在目标周围 ， 完成药物筛选 。
研究人员表示 ， 他们用一个含有3042万化合物的DNA 编码分子库 ， 对抗癌药物的3个重要靶蛋白——叶酸受体、碳酸酐酶12及表皮生长因子受体进行了筛选研究 。 该方法还有望应用于多种膜蛋白靶标 ， 对一些经典药物靶蛋白进行研究 ， 如最大的细胞表面受体蛋白G蛋白偶联受体和离子通道 。 专家指出 ， 这项技术是表征配体—靶标相互作用的有效工具 ， 它将为高通量筛选方法的发展开辟新方向 。
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